美國(guó)FDA和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)曾多次表示，無(wú)菌制劑必須“基本不含”可見異物，制藥商的可見異物控制計(jì)劃是FDA檢查員在檢查無(wú)菌藥品生產(chǎn)場(chǎng)地時(shí)重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域之一。對(duì)于這一監(jiān)管預(yù)期的合規(guī)對(duì)行業(yè)來(lái)說(shuō)是個(gè)挑戰(zhàn)，它曾導(dǎo)致大量產(chǎn)品召回、執(zhí)法行動(dòng)和供應(yīng)鏈中斷。

　　FDA在2021年12月份發(fā)布了題為《注射劑產(chǎn)品中可見異物的檢查》的行業(yè)指南，該指南反映了FDA 檢查人員一直用來(lái)檢查無(wú)菌藥品制造商的方法，并為FDA關(guān)于使用風(fēng)險(xiǎn)和數(shù)據(jù)加強(qiáng)異物控制計(jì)劃的思考提供了重要說(shuō)明。隨著2022年現(xiàn)場(chǎng)檢查的恢復(fù)，F(xiàn)DA檢查員可能會(huì)應(yīng)用該指南文件中概述的原則。因此，制藥企業(yè)了解關(guān)鍵概念，并根據(jù)指南中規(guī)定的期望評(píng)估自己的可見異物控制計(jì)劃，顯得尤為重要。

　　FDA可見異物指南包括開發(fā)和實(shí)施一種整體的基于風(fēng)險(xiǎn)的可見顆粒物控制方法，該方法結(jié)合了產(chǎn)品開發(fā)、生產(chǎn)控制、目視檢查技術(shù)、顆粒物識(shí)別、調(diào)查和糾正措施，旨在評(píng)估、糾正和預(yù)防可見顆粒物污染的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，指南還表示，僅滿足適用的美國(guó)藥典(USP)標(biāo)準(zhǔn)通常不足以滿足注射產(chǎn)品的CGMP要求。

　　指南對(duì)“異物”的定義如下：

　　異物是指注射產(chǎn)品中非有意添加的、可移動(dòng)的、不溶的、非氣泡的微粒。異物存在不同性質(zhì)(例如金屬、玻璃、灰塵、纖維、橡膠、聚合物、霉菌、降解沉淀劑)且可分為三個(gè)類別：固有異物(產(chǎn)品特性所固有的顆粒)，內(nèi)源性異物(來(lái)自生產(chǎn)設(shè)備、產(chǎn)品配方或容器系統(tǒng)的顆粒)和外源性異物(源自生產(chǎn)環(huán)境的顆粒，是生產(chǎn)工藝的外來(lái)異物)。

　　指南指出以下要點(diǎn)：

　　1.制造商不應(yīng)在制造過(guò)程中依靠下游調(diào)整來(lái)證明設(shè)計(jì)不佳的產(chǎn)品或工藝的合理性。相反，質(zhì)量應(yīng)該內(nèi)置于制造過(guò)程中，從開發(fā)階段開始，在放大生產(chǎn)、工藝確認(rèn)研究和商業(yè)制造期間繼續(xù)進(jìn)行。對(duì)可見顆粒物的成功管理還包括對(duì)受控狀態(tài)的警惕評(píng)估，早期發(fā)現(xiàn)不良工藝性能，以及在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)有效改進(jìn)工藝。

　　2.在工藝放大或轉(zhuǎn)移至合同制造商的過(guò)程中，應(yīng)評(píng)估目視檢查方法，以確認(rèn)它們?cè)谛碌囊?guī)?；蛑圃飕F(xiàn)場(chǎng)仍然合適和有效。目視檢查程序應(yīng)允許根據(jù)在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中獲得的知識(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。例如，如果批量大小、制造工藝或條件發(fā)生變化，則檢查程序或分析和統(tǒng)計(jì)方法可能需要修訂。

　　3.制造商應(yīng)在最終容器中最有可能檢測(cè)到可見顆粒的階段進(jìn)行100%檢查（例如，在貼標(biāo)之前，以最大限度地提高容器的透明度）。

　　4.指南還包括部件和容器密封系統(tǒng)的考慮要點(diǎn)、設(shè)施和設(shè)備、工藝特殊注射產(chǎn)品的考慮要點(diǎn)。

　　對(duì)于可見異物檢測(cè)，指南解釋指出，可以使用人工、半自動(dòng)和自動(dòng)目檢。制造商可以將單獨(dú)的檢查站作為獨(dú)立的一些單元運(yùn)作或串聯(lián)為一個(gè)系列運(yùn)作。用一些不需要受控的獨(dú)立檢查設(shè)備設(shè)施來(lái)進(jìn)行可見異物檢查。

　　對(duì)于人工和半自動(dòng)化檢查，檢查環(huán)境應(yīng)該符合人體工程學(xué)設(shè)計(jì)以提高檢查人員的舒適度。對(duì)于半自動(dòng)化和自動(dòng)化檢查，必須根據(jù)旨在保證良好性能的書面規(guī)程對(duì)設(shè)備進(jìn)行日常校準(zhǔn)、檢查或核查，并且必須保留這些校準(zhǔn)核查和檢查的記錄。與人工檢查相比，自動(dòng)化檢查技術(shù)可以提高可見異物的可檢測(cè)性、大幅提高目檢的準(zhǔn)確性，使生產(chǎn)商更好的控制產(chǎn)品質(zhì)量。因?yàn)殡S著時(shí)間的推移，任務(wù)不斷重復(fù)執(zhí)行時(shí)，機(jī)器的變異性通常比單個(gè)人員所引入的變異性更容易控制。在某些情形下，自動(dòng)化檢查技術(shù)可以檢測(cè)到更高水平的特定可見異物。對(duì)于其它情形，與檢查相同產(chǎn)品的人工檢查和半自動(dòng)化檢查相比，它可以檢測(cè)到目視檢查范圍下限的異物，并具有更高的統(tǒng)計(jì)可靠性。

　　指南強(qiáng)調(diào)了對(duì)目檢程序進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)的重要性，并鼓勵(lì)企業(yè)通過(guò)考慮更高效且可提高異物可檢測(cè)性的自動(dòng)化流程來(lái)改進(jìn)目檢過(guò)程。這部分內(nèi)容特別適用于可能使用傳統(tǒng)人工目檢程序的舊式無(wú)菌產(chǎn)品。生產(chǎn)商應(yīng)當(dāng)對(duì)可見異物的可檢測(cè)性、每個(gè)單元的檢查時(shí)間、照明和疲勞時(shí)限進(jìn)行可行性研究。這些研究應(yīng)以科學(xué)為基礎(chǔ)并使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析，并應(yīng)制定執(zhí)行目檢的適當(dāng)書面程序。

　　指南中高度肯定的自動(dòng)化可見異物檢測(cè)技術(shù)，因其科學(xué)性、持續(xù)性、穩(wěn)定性及標(biāo)準(zhǔn)化特點(diǎn)，已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外現(xiàn)代化藥企及藥檢部門得到廣泛應(yīng)用。

　　施啟樂VIDI 3860第三代全自動(dòng)可見異物檢測(cè)系統(tǒng)結(jié)合精密機(jī)械制造、現(xiàn)代光學(xué)技術(shù)、序列圖像處理技術(shù)，集自動(dòng)進(jìn)樣、檢測(cè)、數(shù)據(jù)處理等全自動(dòng)檢測(cè)功能于一身。具備數(shù)據(jù)備份、審計(jì)追蹤、權(quán)限分級(jí)等多項(xiàng)能力，其搭載的“軌跡追蹤”技術(shù)，實(shí)現(xiàn)看可見異物的準(zhǔn)確計(jì)數(shù)和定性，符合FDA可見異物指南要求，且滿足中國(guó)藥典2020 “0904可見異物檢測(cè)法”要求。

　　保證數(shù)據(jù)完整性，具備權(quán)限分級(jí)功能，可多用戶、多層級(jí)權(quán)限管理，可根據(jù)軟件內(nèi)的權(quán)限種類自定義各層級(jí)和賬戶的權(quán)限。施啟樂研發(fā)團(tuán)隊(duì)針對(duì)纖維、細(xì)毛等質(zhì)量輕、易漂浮在液面的異物及金屬屑、玻璃屑等質(zhì)量較重的異物，進(jìn)行了算法上的區(qū)分和優(yōu)化，確保準(zhǔn)確檢出微粒性質(zhì)。系統(tǒng)可區(qū)分50μm以上顆粒，避免產(chǎn)生假陽(yáng)性，40μm在儀器當(dāng)中呈現(xiàn)陰性，60μm在儀器中呈現(xiàn)陽(yáng)性。

　　施啟樂VIDI 3860第三代全自動(dòng)可見異物檢測(cè)系統(tǒng)，節(jié)約人力成本、避免人眼檢測(cè)造成的誤差，檢測(cè)結(jié)果一目了然，使注射劑可見異物檢測(cè)變得更簡(jiǎn)單、更輕松、更規(guī)范。

　　具備審計(jì)追蹤功能，用戶登錄或產(chǎn)生、修改、刪除電子數(shù)據(jù)的記錄及其時(shí)間，系統(tǒng)都可以以審計(jì)追蹤記錄。

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